罕见病是指患病率低、累及人群比例很小的疾病，因此罕见病又被称为孤儿病^[1]。

根据《中国罕见病定义研究报告2021》，我国罕见病的定义为新生儿发病率小于万分之一、患病率小于万分之一、患病人数小于14万的疾病^[2]。

目前，全球已发现7000余种罕见病，据统计，目前中国有2000余万罕见病患者，且每年新增患者超过20万。在世界范围内罕见病患者总数更是多达 3.5 亿^[1]。

分泌型乳腺癌、唾液腺样分泌癌、婴儿型纤维肉瘤和细胞性或混合型先天性中胚层肾瘤属于罕见肿瘤，这些肿瘤的共同特点是，NTRK基因融合的发生率大于90%^[3]。

针对NTRK融合的靶向药已经上市，疗效显著，但价格昂贵！同类新药的临床试验正在招募中，并免费提供该靶点的病理组织基因检测。如果检测结果以及其他条件符合要求，入组后试验药物是免费的！

今天主要给大家介绍的病种是分泌型乳腺癌。

分泌型乳腺癌 (SBC) ，是一种发病率约0. 015%的罕见乳腺恶性肿瘤。以往被认为是一种早期肿瘤，疾病进展缓慢，约每5000例乳腺癌中可发现1例，但占所有青少年乳腺癌的80%，通常发病于儿童^[4]。

分泌型乳腺癌典型临床表现是乳房的外上象限或乳头乳晕复合体下无痛、单一、可移动的肿块，不同于其他的乳腺癌类型，症状持续时间更长，达数月至数年，较少出现皮肤累及和乳头溢液。少见的发病部位包括异位乳腺组织( 副乳) 、腋窝及乳腺瘢痕增生处。伴随症状包括血性或水样乳头溢液、乳房胀痛和男性乳房发育。

值得注意的是，分泌型乳腺癌中雌激素受体（EＲ）、孕激素受体(PR)往往呈局灶性表达，平均表达比例约15%，最高不超过50%，且大多免疫反应呈弱阳性，Her-2 表达均为阴性^[4]。

遗传学上，分泌型乳腺癌中 t( 12; 15) ( p13; q25) 染色体异位诱导的 ETV6-NTRK3融合基因的阳性率可达88. 6% ～ 100. 0%。从致病机制角度，TRK被认为是调控强侵袭性 SBC 肿瘤细胞增殖的新靶点^[4]。

原肌球蛋白受体激酶(TRK) 家族是一类神经营养因子受体的受体酪氨酸激酶家族，包含TRKA、TRKB、TRKC 这3种亚型，分别由 NTRK1、NTRK2 和NTRK3基因编码。

目前，针对神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合已经获批上市的两款抗癌药，分别是拉罗替尼和恩曲替尼。

1、拉罗替尼

2018年11月26日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准拉罗替尼用于患有携带NTRK基因融合实体瘤的成人和儿童患者。临床研究数据结果：客观缓解率（ORR）为75%，包括22%的完全应答和53%的部分应答^[5]。

据了解：拉罗替尼的国内价格为每盒63000元左右（价格仅供参考），规格为100mg*56粒，未进国家医保。

2、恩曲替尼

2019年8月15日，美国（FDA）批准恩曲替尼用于12岁及以上患有携带NTRK基因融合实体瘤的成人和儿童患者。临床研究数据结果：客观缓解率（ORR）为57%，其中7.4%的患者肿瘤完全消失，在31例肿瘤缩小的患者中，61%的患者肿瘤缩小持续9个月或更长时间^[6-7]。

2022年恩曲替尼获国家药品监督管理局批准上市用于治疗12岁及以上携带NTRK融合基因实体瘤患者，2022年欧洲肺癌大会（ELCC）公布的中国临床研究数据：客观缓解率（ORR）为81%，颅内ORR为100%，中位无进展生存期（PFS）为30.3个月^[8]。

据了解，在国内恩曲替尼的价格为37000元/盒（价格仅供参考），规格200mg×90粒/盒，并在2024年纳入国家医保目录。

另外，在CDE官网显示，恩曲替尼正在招募NTRK基因融合实体瘤患者参加临床研究。若有需要，可以咨询医学部老师申请入组。

目前国内还有更多NTRK基因融合相关临床试验正在进行中，请看下表（部分）^[9]，这些临床试验正在各地有资质的三甲医院招募患者。有需要的朋友可以咨询！

参与临床试验的患者，可以免费用试验新药，与试验相关的检查也是免费的。对上面临床试验项目有需要的朋友，或者想要了解其他癌症临床试验项目，都可以联系我们医学部的老师（微信号：zhaomu110120）。

参考文献：

1.张小钰，李宛霖，赵振博等.神经系统罕见病的孤儿药治疗进展[J]．重庆医科大学学报 2024 年第 49 卷第 5 期：617-620.

2.李玉欢，李 伟.罕见病的基因治疗研究进展[J]．罕少疾病杂志 2023年3月 第30卷 第 3 期 总第164期：109-112.

3.齐长松，董坤，袁家佳等.NTRK基因融合的检测及TRK抑制剂研究进展[J]．肿瘤综合治疗电子杂志，2022，8（2）：113-121．

4.宋雨欣， 徐峥， 徐迪等.乳腺分泌型癌的研究进展[J]．中国肿瘤外科杂志 2022 年 6 月第 14 卷第 3 期：252-256.

5.FDA approves larotrectinib for solid tumors with NTRK gene fusions.

6.FDA approves entrectinib for NTRK solid tumors and ROS-1 NSCLC.

7.FDA approves third oncology drug that targets a key genetic driver of cancer, rather than a specific type of tumor.

8.S. Lu, C. Chiu, Y. Yu.etc.111P - Entrectinib in Chinese patients (pts) with locally advanced/metastatic ROS1 fusion-positive (fp) NSCLC and NTRK-fp solid tumours.2022 ELCC.

9.国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网.