2023 年ASCO年会上公布的 2 期WU-KONG6研究(NCT05712902)结果表明，新型不可逆EGFR 20号外显子插入突变抑制剂舒沃替尼(DZD9008)在既往含铂化疗后疾病进展的、携带EGFR 20号外显子插入突变的中国非小细胞肺癌(NSCLC)患者中显示出显著的临床活性和与先前报道相似的安全性。
非小细胞肺癌(NSCLC)仍然是世界范围内因癌症死亡的主要原因之一。EGFR基因突变已在NSCLC中被普遍报道，并有药物获批用于EGFR敏感突变、T790M和一些少见突变NSCLC的治疗。表皮生长因子受体20号外显子插入突变(EGFR exon20ins)的NSCLC约占NSCLC的 2% ，开发对应的靶向治疗极具挑战。通过现有的治疗，如含铂化疗，患者预后较差，中位无进展生存期(PFS)和总生存期分别仅有 6 个月和 24 个月。
2021 年 5 月，EGFR和MET双特异性抗体埃万妥单抗获得了FDA的加速批准，用于治疗含铂治疗期间或之后疾病进展，经检测确诊为EGFR 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。然而，埃万妥单抗的客观缓解率(ORR)仅为 40% 左右。莫博赛替尼是一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，也获得了加速批准，并于 2023 年在中国上市。莫博赛替尼在国内的获批基于ExkivityⅠ/Ⅱ期(NCT02716116)临床研究结果，其ORR为 35% 。此外，约 40% 的患者经历了≥3级治疗相关不良事件(TEAE)，21% 的患者经历了≥3级腹泻，这些患者需要减少剂量甚至停药。因此，EGFR 20号外显子插入突变NSCLC的治疗仍有改善的空间。
舒沃替尼(DZD9008)
舒沃替尼(sunvozertinib，DZD9008)是由迪哲(江苏)医药有限公司研发的新型选择性、不可逆的EGFR/HER2抑制剂。据悉，这款药物对约 30 种EGFR外显子 20 插入亚型，无论突变位置如何，都具有抗肿瘤活性。此外，舒沃替尼作为一款口服药，在临床前研究和临床研究中都表现出理想的药物代谢和药代动力学(DMPK)特性。非临床毒性研究证实，舒沃替尼具有良好的安全性，支持其在临床中应用。
舒沃替尼凭借出色的疗效和安全性，分别于 2020 年和 2022 年获得中国、美国突破性疗法认定(BTD)，成为迄今为止肺癌领域首个且唯一获得中美两国双BTD的I类新药，现处于全球注册临床阶段。
2023 年 1 月 10 日，舒沃替尼的新药上市申请获国家药品监督管理局受理并纳入优先审评，用于既往接受过铂类化疗、携带EGFR ex20ins的局部晚期或转移性NSCLC患者。
2022 年ESMO会议上公布了WU-KONG6试验(CTR20211009)的数据。接受舒沃替尼治疗的患者(n = 97)中，BICR确认的客观缓解率(ORR)为 59.8% ;值得注意的是，所有确认的应答者在治疗后至少进行了两次肿瘤评估。基线时存在脑转移患者(n = 31)使用该药物的ORR为 48.4%(15/31)。
WU-KONG6是一项 2 期、单臂、多中心研究，纳入了经组织确证的EGFR 20号外显子插入局部晚期或转移性NSCLC患者。所有入组患者均接受过 1 至 3 线系统性治疗，并且在含铂化疗期间或之后出现疾病进展。研究的主要终点是独立审查委员会(IRC)评估的 ORR。次要终点是IRC评估的DOR、ORR、无进展生存期(PFS)、研究者评估的肿瘤大小变化，以及总生存期、安全性/耐受性和药代动力学。
舒沃替尼在 300 mg QD给药时实现了 60.8%(95% CI，50.4%-70.6%)的客观缓解率(ORR)，包括 60.8% 的部分缓解(PR)、26.8% 的疾病稳定(SD)和 6.2% 的疾病进展(PD)，疾病控制率(DCR)为 87.6%(95% CI，79.4 %-93.4%)。这些结果与年龄、性别、吸烟状况、基线脑转移、既往治疗线数、突变亚型和既往PD-1/PD-L1状态无关。
90% 接受舒沃替尼治疗的患者肿瘤缩小，并且在基线时或接受埃万妥单抗(Rybrevant)治疗后出现脑转移的患者中观察到肿瘤反应。总体人群中显示的抗肿瘤效果在亚组人群中同样存在：包括螺旋插入突变(n = 2)、近环端插入突变(n = 71)和远环端插入突变(n = 24)的患者。螺旋插入突变患者的ORR为 100%，DCR为 100%;近环端插入突变患者的ORR为 62.0% ，DCR为 88.7% ;远环端插入突变患者的ORR为 54.2%，DCR为 83.3%。
舒沃替尼治疗的中位持续时间为 7.0 个月，最长的治疗持续时间为 19.2 个月。在对舒沃替尼治疗有反应的患者中位随访 5.6 个月时，64.4% 的患者仍有反应。目前尚未达到中位缓解持续时间(DOR)，但患者最长的DOR超过 11.2 个月。患者在数据截止时仍有反应。
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