很多患者都会问：“为什么同样是卵巢癌，有的人效果很好，有的人却很快复发？”、“为什么医生一定要我做基因检测？”、“PARP抑制剂到底适不适合我？”。

最新科学综述指出^[1]：高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）已经全面进入“基因时代”。

我们今天就用通俗的语言，带您深入了解HGSOC的基因组学研究成果，以及这些发现如何转化为更精准的诊断和治疗方法。

图1 高等级浆液性卵巢癌中基因组学当前应用的图表概要

卵巢癌是全球女性面临的严峻健康挑战。2022年，全球约有32.4万名女性被诊断为卵巢癌，超过20.6万人因此失去生命。预计到2050年，这些数字将分别超过50万和35万。其中，HGSOC是最常见也是死亡率最高的一种类型，占卵巢癌死亡的70%以上。

它有几个特点让治疗变得困难，包括：

起病隐匿：早期症状（如腹胀、腹部不适）不典型，约70%的患者确诊时已是晚期。

基因组不稳定：肿瘤细胞的遗传物质充满混乱和错误。

易产生耐药：对初始治疗反应良好，但容易复发并产生耐药。

HGSOC目前5年生存率仅约45%左右，但基因组学的飞速发展正在彻底改变我们对它的认识，并为精准治疗开辟了全新的道路。

每个人的肿瘤都有一张独特的“身份证”，而这张身份证就写在它的基因里。理解这些关键基因的改变，是精准治疗的基石。

表1 HGSOC中的关键基因组改变及其临床相关性

① TP53突变：几乎普遍存在的变化

研究发现，96%以上的HGSOC存在TP53基因突变。TP53本是一个重要的"抑癌基因"，负责阻止异常细胞分裂、修复DNA错误或在细胞无法修复时引导其自我凋亡。

一旦TP53突变，细胞就会失去监管，疯狂增殖，最终形成癌症。但需要注意，尽管TP53突变非常敏感，但并不特异。它可以提示HGSOC，但不能使用它单独确诊。

② BRCA基因：为什么医生一定建议检测？

文献明确指出，超过20%的HGSOC存在BRCA1/2突变（胚系或体细胞）。携带BRCA1突变的女性，一生中患高级别浆液性卵巢癌的风险约为44%，携带BRCA2突变的女性，这一风险约为17%。

BRCA基因负责修复DNA双链断裂和维持基因稳定。当BRCA失效时，细胞无法正确修复DNA，就会形成我们接下来要说的同源重组缺陷（HRD），是目前最重要的治疗突破口。

③ HRD：决定你是否适合PARP抑制剂

同源重组缺陷是此次基因革命中最重要的概念。您可以把它理解为肿瘤细胞的一个致命弱点。

研究发现，大约40–50%的HGSOC存在HRD，除了BRCA1/2，其他相关基因如RAD51C/D、PALB2等的突变也可导致这种缺陷。

HRD阳性的肿瘤对铂类更敏感，对PARP抑制剂反应更好，无进展生存期更长。

目前临床共识认为，根据基因状态不同，PARP抑制剂的获益程度存在明显差异：

BRCA突变型：获益最大。

HRD阳性的BRCA野生型：获益中等。

HRD阴性：获益较小。

需要强调的是，文献也指出，现有的HRD检测方法尚不能完全反映肿瘤实时的DNA修复能力，未来我们需要更精准的“功能性HRD”检测。

④ 其他重要的基因变化

CCNE1扩增：在部分HGSOC中出现，通常意味着肿瘤的DNA修复功能完好（即HRD阴性），常提示对铂类治疗反应较差，预后较差。

PI3K/AKT/mTOR通路异常：这条通路控制细胞的生长和存活，它的异常激活与肿瘤的恶性进展和化疗耐药有关。

这正是基因动态变化带来的问题。肿瘤细胞也在“进化”，以逃避药物的追杀。

文献指出了几种耐药机制，包括BRCA“二次修复”突变、BRCA甲基化逆转、DNA修复功能恢复、PI3K/AKT通路激活和复制叉稳定等。

简单理解就是肿瘤会“重新学会”修复DNA，于是对铂类和PARP不再敏感。

因此复发时重新进行基因检测（尤其是通过液体活检动态监测血液中的循环肿瘤DNA）变得越来越重要。

① 诊断与分型：同样是HGSOC，也分4种类型

基因组学不仅能帮我们确诊，还能对肿瘤进行更精细的分子分型。

根据癌症基因组图谱（TCGA）研究，HGSOC可以分为四种亚型：

免疫反应型：预后最好。

分化型、增殖型、间质型：预后依次变差，对治疗的反应也不同。

这意味着，未来的治疗将不再是“千人一方”，而是基于分子分型的“分型而治”。

② 液体活检：抽血能早期发现卵巢癌？

液体活检是一种通过分析血液中循环肿瘤DNA的非侵入性检测方法。目前研究方向包括ctDNA检测、cfDNA分析和甲基化检测。

它的优势在于微创、可以重复取样、可动态监测肿瘤的变化。

然而，对于早期筛查，但现阶段问题是早期敏感性不足、假阳性率较高等问题，目前尚不能替代传统的影像学和肿瘤标志物（CA-125）检查。

多癌种早期检测试验（如使用循环游离DNA分析）在乳腺癌、肺癌和结直肠癌的早期检测中已显示成功，但对早期HGSOC的敏感性仍有限。

③ 靶向治疗：除了PARP，还有哪些靶向方向？

PARP抑制剂：这是目前最成熟的靶向治疗，如前所述，其疗效高度依赖于HRD状态。

PI3K/AKT/mTOR通路：这一通路异常在HGSOC和透明细胞癌中较为常见（包括PI3CA扩增、AKT激活或PTEN缺失），与不良预后和化疗耐药相关。联合PARP抑制剂是新兴方向，有望克服耐药。

免疫治疗：HRD或高突变负荷肿瘤更易产生新抗原，更容易被免疫系统识别，但目前，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）在卵巢癌中的整体疗效有限，主要在临床试验中探索，或用于罕见的MSI-H/dMMR亚型患者。

抗体偶联药物：Mirvetuximab soravtansine是这方面的代表，能精准识别并杀伤表达叶酸受体α的肿瘤细胞。MIRASOL和PICCOLO试验证实，通过标准化FRα免疫组化进行严格的生物标志物选择，可筛选出从mirvetuximab中获益显著的患者。与化疗相比，改善了耐药患者的生存和患者报告结局。

④ 多组学时代：超越DNA的全面视角

未来趋势是基因组、转录组、蛋白组、代谢组和甲基化多维度整合。例如，研究发现BRCA1基因本身的序列没有突变，但BRCA1启动子甲基化也可造成HRD，KOMET研究提示这类甲基化患者可能对PARP和铂类反应更好。这说明没有突变≠没有功能缺陷。

表2 基因组学在高分级浆液性卵巢癌中的临床应用

尽管前景光明，但前进的道路上仍充满挑战。文献指出了几个关键问题：

肿瘤异质性：同一个肿瘤内，不同区域的基因可能不同，单一部位的穿刺活检可能无法反映全貌。

数据种族偏倚：约80%的基因数据库来自欧洲人群，这意味着研究结果不一定完全适用于其他种族。

成本与可及性：因检测和靶向药物的费用依然高昂。

心理伦理问题：得知携带BRCA突变所带来的焦虑，以及家族成员的风险告知等问题，都需要专业支持。

令人振奋的是，科学家们正在探索更多颠覆性的未来方向：

mRNA卵巢癌疫苗：针对高风险人群，旨在预防高级别浆液性卵巢癌的发生。

CRISPR基因编辑：未来有望直接修复或敲除致病基因。

人工智能：通过深度学习，整合影像、基因组等多维度数据，更精准地预测治疗反应和预后。但需要强调，这些方向目前仍处于研究阶段，尚未成为标准治疗。

建议做BRCA检测：这是判断遗传风险和选择靶向药物的基础。

建议进行HRD评估：它能更全面地预测您从PARP抑制剂中的获益程度。

复发时考虑再次基因检测：尤其是通过液体活检，可以帮助揭示耐药机制，指导后续治疗方案。

理解“耐药不是失败，而是生物学变化”。

关注临床试验：如果条件允许，积极了解和参与高质量的临床试验，可能是获得最前沿治疗的重要途径。

如果您正在经历卵巢癌治疗，你并不是在和一个“单一的肿瘤”作战，而是在面对一个不断变化的基因生态系统。但好消息是医学也在进化，精准医学已经开始。

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参考文献：

1.Lewis ME, Caricato C, Roberts HL, et al. High-Grade Serous Ovarian Carcinoma in the Genomics Era: Current Applications, Challenges and Future Directions. Int J Mol Sci. 2026;27(3):1617.

2.国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网.