不限肿瘤，从“不可成药”到“靶点希望”：TP53突变存在多数癌症中，TP53激活剂GenSci128片治疗实体瘤临床试验进行中
TP53作为一种常见的抑癌基因，通过调控细胞周期、修复损伤 DNA、诱导细胞凋亡、代谢调节等多种机制发挥其抑癌功能。当TP53发生突变时, TP53蛋白的活性降低，导致肿瘤抑制功能失活。50%以上的肿瘤携带TP53基因突变，TP53突变后形成突变型TP53，其表达产物突变型P53蛋白即失去原有的抑癌作用[1-3]。
TP53突变在肿瘤中普遍存在，但不同组织器官的TP53突变谱与突变率各不相同。TP53突变在卵巢（47.27%）、结肠和直肠（44.55%）、肺（40.8%）、胰腺（38.53%）、胃（36.78%）、尿道（35.01%）、肝（29.17%）、乳腺（26.44%）、前列腺（22.52%）、骨（16.19%）、甲状腺（11.13%）、造血和淋巴系统（10.13%）以及肾（8.75%）中较为常见[4]。
同一组织器官，不同肿瘤亚型的TP53突变频率也不同。例如，非小细胞肺癌的TP53突变频率为57.04%，显著低于小细胞肺癌的79.06%[4]。
2026年，在《lung cancer》期刊上，发表了一项分析了来自OAK和POPLAR两项随机临床试验的762例既往接受过治疗的驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌患者的TP53突变生物标志物分析数据[5]。
在单因素分析中，与TP53未发生突变的野生型患者相比，所有编码突变类型均与死亡风险增加相关：错义突变，风险比（HR） 1.29（即错义突变患者的死亡风险比野生型患者高出29%）；无义突变，HR 1.82（即死亡风险高出82%）；剪接位点突变，HR 1.30（即死亡风险高出30%）；同义突变，HR 1.67（即死亡风险高出67%）。
在不同TP53突变亚型中，总生存期（OS）也存在显著差异。与野生型肿瘤患者（n=385，51%）中位OS的11.8个月相比，错义突变（n=281，37%）的中位OS为8.4个月，无义突变（n=51，7%）为6.0个月，剪接位点突变（n=38，5%）为9.5个月，同义突变（n=7，<1%）为8.6个月。
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1.王煜洁，宋尧波，范潇杰，等.TP53 突变与肺癌的相关性及治疗研究进展[J].中国肿瘤临床与康复 2025年6月第32 卷第6期: 363–373.
2.刘鑫慈，曹立雪.KRAS / TP53 共突变对结直肠癌患者疗效及预后的影响[J].诊断病理学杂志 2025年7月第 32 卷第 7 期: 894–899.
3.汪正斌，温诚浩，张力.TP53 突变在前列腺癌发生发展以及治疗与预后评估中作用的研究进展[J].临床泌尿外科杂志,2024,39(2):167-171.
4.Haolan Wang, Ming Guo, Hudie Wei,et al.Targeting p53 pathways: Mechanisms, structures and advances in therapy[J]. Signal transduction and targeted therapy, 2023, 8(1): 92.
5.Deborah Di-Xin Zhou ，Sarah J. Lord，Frank Po-Yen Lin, et al, Clinical impact of TP53 classifications in previously treated advanced driver-negative non-small cell lung cancer: A biomarker analysis of the OAK and POPLAR randomized clinical trials, [J]. Lung Cancer Volume 212, February 2026, 108891.