在肿瘤免疫治疗领域，CAR-T 细胞疗法无疑是颠覆传统治疗模式的 “明星技术”。尤其是针对 Claudin18.2（CLDN18.2）这一胃癌特异性靶点的 CAR-T 疗法，为晚期胃癌患者带来了新的生存希望。但临床治疗中，患者常需同时使用多种合并用药，这些药物是否会影响 CAR-T 的疗效？一直是临床医生和研究人员关注的核心问题。

近日，发表于nature子刊《British Journal of Cancer》上的一项重磅临床研究，旨在全面评估联合用药对接受CLDN18.2特异性CAR-T细胞疗法的晚期胃癌（GC）患者临床结局的影响。首次系统揭示了合并用药对 CLDN18.2 特异性 CAR-T 治疗晚期胃癌疗效的影响，更发现了肠道菌群与治疗响应的密切关联，为临床优化治疗方案提供了关键依据！

试验设计与入组人群

该研究为回顾性临床分析，纳入了 2019 年 3 月至 2022 年 1 月期间，参与 CLDN18.2 特异性 CAR-T 疗法（CT041）I 期临床试验（NCT03874897）的 72 例晚期胃癌患者。

入组标准：

·年龄 18-75 岁；

·经组织学证实为 CLDN18.2 阳性晚期胃癌；

·至少接受过一线治疗失败；

·ECOG 评分 0-1 分（93.1% 患者为 1 分）。

治疗方案：

患者先接受白细胞分离术，随后进行清淋化疗，最后输注自体 CLDN18.2 特异性 CAR-T 细胞。CAR-T 细胞剂量采用改良 “3+3” 设计的剂量递增 / 递减方案，主要剂量为 2.5×10⁸ cells（90.3% 患者），部分患者接受 3.75×10⁸ cells（6.9%）或 5×10⁸ cells（2.8%）。

合并用药定义与分类

合并用药指 CAR-T 细胞输注前后 30 天内使用的任何药物，具体包括：

疗效评估指标

·主要终点：客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）；

·评估标准：按照实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1 版；

·随访时间：中位随访 29.9 个月（95% CI 28.3-32.0 个月）。

1. 感染性抗生素显著削弱 CAR-T 疗效

这是本研究最核心的发现！与未使用感染性抗生素的患者相比，使用该类药物的患者：

·中位 PFS：2.6 个月 vs 5.8 个月（P<0.001）；

·中位 OS：3.9 个月 vs 9.5 个月（P<0.001）；

·多因素分析显示：感染性抗生素使用是 PFS（HR=4.66，95% CI 1.79-12.1，P=0.002）和 OS（HR=6.93，95% CI 2.56-18.8，P<0.001）的独立不良预后因素。

图 1 不同合并用药对患者 PFS 的影响e 图 “感染性抗生素组 PFS 曲线”

从生存曲线可见，感染性抗生素组的 PFS 和 OS 曲线均显著低于无感染性抗生素组，差距极具统计学意义。而用于预防目的的抗生素（如治疗发热性中性粒细胞减少、CRS 与感染难以区分的发热），对 PFS 和 OS 无显著影响（P=0.618、P=0.030）。

2. 其他合并用药对疗效无负面影响

·糖皮质激素：使用与未使用患者的 ORR、PFS、OS 均无显著差异（P 值分别为 0.991、0.873、0.991），即使用于 CRS 管理也未削弱 CAR-T 疗效；

·托珠单抗：68.1% 的患者因 CRS 使用托珠单抗，其 PFS（4.2 vs 5.5 个月，P=0.213）和 OS（11.5 vs 8.0 个月，P=0.086）与未使用组无统计学差异；

·G-CSF：使用组 ORR 显著更高（73.3% vs 36.8%，P=0.011），且 PFS、OS 无负面影响，提示其可能通过改善中性粒细胞减少、减少感染风险间接获益；

·TPO：使用与未使用组的生存数据无显著差异（P=0.871、P=0.410）。

图 2 不同合并用药对患者 OS 的影响（e 图 “感染性抗生素组 OS 曲线”）

3. 肠道菌群：CAR-T 疗效的 “隐形调节器”

研究对 35 例患者治疗前的粪便样本进行宏基因组测序，发现：

·应答者（R）肠道中，核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）、粘液乳杆菌（Lactobacillus mucosae）、苍白普雷沃菌（Prevotella pallens）、假肺炎链球菌（Streptococcus pseudopneumoniae）丰度显著更高；

·无应答者（NR）肠道中，艰难梭菌（Clostridioides difficile）丰度更高；

·功能通路分析：应答者甲烷代谢通路富集，无应答者氨基酰 - tRNA 生物合成、群体感应等通路富集。

图 3 肠道菌群与 CAR-T 疗效的关联（e 图 “差异物种 LDA 评分”，蓝色标注应答者富集的 4 种菌群）

这些菌群此前已被证实与肿瘤免疫治疗疗效相关，例如核梭杆菌可下调 CD8+T 细胞的 PD-1 表达，重新激活其抗肿瘤功能，为后续通过调节肠道菌群优化 CAR-T 疗效提供了靶点。

1.抗生素使用需“精准把控”：避免在 CAR-T 治疗前后 30 天内不必要地使用广谱抗生素，对于确需治疗感染的患者，应优先选择窄谱抗生素，并缩短疗程；

2.合并用药“无需过度顾虑”：CRS 管理中，托珠单抗和糖皮质激素可安全使用，无需担心削弱疗效；中性粒细胞减少患者可积极使用 G-CSF，既改善毒性又不影响疗效；

3.肠道菌群可作为“疗效预测标志物”：未来可通过检测粪便中核梭杆菌等菌群丰度，筛选 CAR-T 潜在获益人群，或通过益生菌补充、粪菌移植等方式优化肠道菌群，提升治疗响应。

这项来自北京大学肿瘤医院的I 期临床试验，首次明确了合并用药对CLDN18.2 特异性 CAR-T 治疗晚期胃癌的影响，尤其揭示了感染性抗生素的“疗效削弱效应” 和肠道菌群的关键作用。这一发现为临床制定更精准的 CAR-T 治疗方案提供了高级别证据，有望进一步提升晚期胃癌患者的治疗获益！

随着CAR-T 疗法在实体瘤领域的不断突破，CLDN18.2 靶点的相关研究持续升温。期待未来更多临床数据出炉，为肿瘤患者带来更安全、更有效的治疗选择！

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参考文献：

Li J, Liu L, Tao M, et al. Impact of concomitant medications on efficacy of CLDN18.2-specific CAR-T cell therapy in advanced gastric cancer [J]. British Journal of Cancer, 2025.

https://doi.org/10.1038/s41416-025-03289-7.