导语： 在晚期胃腺癌（GC）、胃食管结合部癌（GEJC）及食管腺癌（EAC）治疗领域，PD-1 抑制剂联合化疗虽已成为一线标准，但患者中位总生存期（OS）仍难突破 15 个月，且近半数患者无法从中获益。

如今，这一困境被国际多中心 II 期试验 “EDGE-Gastric” 打破 —— 该研究近日发表于《Nature Medicine》（IF=82.9）的“Domvanalimab and zimberelimab in advanced gastric, gastroesophageal junction or esophageal cancer: a phase 2 trial”，证实TIGIT 抑制剂 domvanalimab 联合 PD-1 抑制剂 zimberelimab + 化疗（FOLFOX） ，为晚期 HER2 阴性胃 / 食管相关癌患者带来 “疗效翻倍” 的突破，中位 OS 达 26.7 个月，PD-L1 高表达者甚至未达到中位 OS，相关方案已推进至 III 期临床试验（STAR-221）！

一、试验背景：为何选择“TIGIT+PD-1” 双免疫联合？

晚期胃 / 食管相关癌的免疫治疗长期面临 “两大瓶颈”：一是单药 PD-1 抑制剂响应率低（仅 15%-20%），二是联合化疗后仍有近 40% 患者快速进展。而 TIGIT 作为免疫检查点家族的 “新靶点”，与 PD-1 存在 “协同抑制” 机制：

TIGIT 机制：表达于激活的 T 细胞和 NK 细胞表面，通过竞争性结合配体 CD155，抑制免疫细胞活化，且其表达与 PD-1 高度重叠，尤其在肿瘤浸润 T 细胞中；

双靶点协同优势：PD-1 通路负责 “解除 T 细胞抑制”，TIGIT 通路负责 “增强 T 细胞活化信号”，二者联合可激活更广泛的抗肿瘤免疫应答，且化疗（FOLFOX）能进一步 “释放肿瘤抗原”，三者协同形成 “1+1+1>3” 的疗效放大效应。

本次EDGE-Gastric试验选择的domvanalimab（抗 TIGIT）还具备独特优势 —— 采用 “Fc 沉默设计”，可避免诱导抗体依赖性细胞毒性（ADCC），减少外周调节性 T 细胞（Tregs）耗竭，从而降低免疫相关不良反应（irAEs）发生率，这也是其安全性优于其他 TIGIT 抑制剂的核心原因。

二、试验设计：国际多中心 II 期，聚焦 HER2 阴性一线患者

EDGE-Gastric 试验（NCT05329766）是一项开放标签、多中心、国际 II 期研究，共设 3 个队列，本次重点解析 “一线治疗队列 A1”，其设计细节对临床研究人员极具参考价值：

1. 入组人群：精准锁定难治性患者

核心标准：经病理证实的晚期 HER2 阴性 GC/GEJC/EAC，包括局部晚期不可切除或转移性患者；ECOG PS 评分 0-1 分；未接受过针对晚期疾病的系统性治疗；排除合并中枢神经系统转移者。

人群特征：2022 年 8 月 - 2023 年 3 月，全球 20 个中心（美国、法国、韩国）共入组 41 例患者，中位年龄 62 岁（30-82 岁），男性占 59%；其中 GC 占 63%、GEJC 占 12%、EAC 占 24%；IV 期患者占 95%（IVB 期 71%），44% 合并腹膜转移、29% 合并肝转移（均为预后差的高危因素）；PD-L1 阳性（TAP≥1%）患者占 71%，高表达（TAP≥5%）占 39%。

2. 治疗方案：双免疫 + 化疗的精准剂量与周期

药物组合：domvanalimab（1600mg，静脉输注，每 4 周 1 次）+ zimberelimab（480mg，静脉输注，每 4 周 1 次）+ FOLFOX 化疗（奥沙利铂 85mg/m²，亚叶酸钙 400mg/m²，氟尿嘧啶 400mg/m² 第 1 天推注 + 2400mg/m² 第 1-2 天持续 46-48 小时输注，每 2 周 1 次）。

治疗周期：持续治疗至疾病进展、出现不可耐受毒性、患者撤回知情同意，或完成 2 年最大治疗周期（无论是否进展，若临床获益可继续）。

3. 核心终点：聚焦 “疗效深度” 与 “生存时长”

主要终点：客观缓解率（ORR，RECIST v1.1 标准）与安全性；

次要终点：中位无进展生存期（PFS）、中位 OS、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR），及不同 PD-L1 表达亚组的疗效差异。

三、临床数据：三大核心指标全面突破，PD-L1 高表达者获益 “翻倍”

经过中位 26.4 个月的随访，该方案展现出 “高响应率、长缓解期、长生存” 的三重优势，且疗效随 PD-L1 表达水平升高而显著提升，具体数据如下：

1. 整体疗效：ORR 59%，中位 OS 近 27 个月

缓解率：41 例患者中，确认 ORR 达 59%（90% CI 44.5%-71.6%），包括 3 例完全缓解（CR，7%）和 21 例部分缓解（PR，51%）；疾病控制率（DCR）高达 93%，仅 2 例（5%）出现疾病进展；

生存时长：中位 PFS 为 12.9 个月（90% CI 9.8-14.6 个月），24 个月 PFS 率 26%；中位 OS 达 26.7 个月（90% CI 18.4 个月 - 未达到），24 个月 OS 率 50%—— 这意味着半数患者存活超过 2 年，较传统 PD-1 + 化疗方案（中位 OS 12-14 个月）提升近 1 倍；

缓解持续性：24 例响应患者的中位 DOR 为 12.4 个月（90% CI 10.2-15.4 个月），其中 11 例（46%）缓解持续超过 18 个月，展现出 “长期获益” 特征。

2. PD-L1 亚组：高表达者疗效 “再升级”，中位 OS 未达到

试验进一步证实，PD-L1 表达水平是疗效的核心预测因子，TAP≥5%（PD-L1 高表达）患者获益最为显著：

ORR 差异：TAP≥1% 组 ORR 62%（18/29），TAP≥5% 组 ORR 升至 69%（11/16），而 TAP<1% 组仅 46%（5/11）；

生存差异：TAP≥1% 组中位 OS 26.7 个月（90% CI 19.5 个月 - 未达到），24 个月 OS 率 54%；TAP≥5% 组中位 OS “未达到”（90% CI 17.4 个月 - 未达到），24 个月 OS 率 56%；TAP<1% 组中位 OS 仅 18.4 个月，24 个月 OS 率 33%；

PFS 与 DOR：TAP≥5% 组中位 PFS 14.5 个月（90% CI 11.3 个月 - 未达到），中位 DOR 15.4 个月，均显著优于低表达组（TAP<5% 组中位 PFS 11.3 个月、中位 DOR 10.9 个月）。

3. 安全性：无新增毒性，免疫相关不良反应发生率低

尽管是“双免疫 + 化疗” 三联方案，但其安全性与传统 PD-1 + 化疗相当，未出现预期外毒性：

整体不良反应（TEAE）：100% 患者出现 TEAE，73% 为≥3 级 TEAE，最常见为恶心（59%）、中性粒细胞计数降低（44%）、贫血（17%），多与化疗相关；

免疫相关不良反应（irAEs）：仅 27% 患者出现 irAEs，以甲状腺功能减退（12%）、肾上腺功能不全（5%）、肺炎（5%）为主，且无≥3 级 irAEs，显著低于其他 TIGIT 抑制剂联合方案（传统方案 irAEs 发生率约 40%-50%）；

治疗中断率：仅 10%（4/41）患者因不良反应停用双免疫药物，无治疗相关死亡，提示该方案 “高效且耐受”，适合长期使用。

四、与标准方案对比：全面超越

五、临床意义与未来方向

1.III 期试验启动：STAR-221 试验（NCT05568095）计划入组 800 例患者，头对头对比新方案与 “纳武利尤单抗 + 化疗”，预计 2027 年出结果，成功后有望改写指南；

2.精准筛选：VENTANA SP263 assay（TAP 评分）可快速识别获益人群，TAP≥5% 患者优先推荐；

3.药物设计亮点：domvanalimab 的 “Fc 沉默设计” 降低 irAEs 发生率，为 TIGIT 抑制剂研发提供参考。

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原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-025-04022-w