拉罗替尼、恩曲替尼等NTRK抑制剂耐药了怎么办？不限癌种，总缓解率73.1%！VC004已纳入优先审评，治疗实体瘤临床试验进行中
NTRK基因融合存在于多种成人和儿童癌症中，在一些罕见的癌症（包括唾液腺或乳腺的分泌性癌、先天性纤维肉瘤和先天性中胚叶细胞肾瘤）中NTRK基因融合非常普遍，约90%的患者可以发现NTRK基因融合，而在常见的癌症（包括肉瘤、甲状腺癌、胃肠道癌症、非分泌性乳腺癌和肺癌）中却比较罕见，NTRK基因融合出现的频率各不相同（多数低于1%）[1]。
目前，已经获批上市用于携带NTRK基因融合实体瘤的成人和儿童患者的药物有3种，分别是拉罗替尼、恩曲替尼和瑞普替尼，而且前面两种已经纳入国家医保目录[2-3]。
| 2023年ESMO公布拉罗替尼治疗NTRK基因融合肿瘤患者汇总的长期随访数据[4]：客观缓解率（ORR）为66%，75例（27%）患者完全缓解（CR），48个月（4年）总生存期（OS）率为65%。 | ||
注：表格内的药物价格仅供参考，以医院实际销售价格为准。
尽管恩曲替尼和拉罗替尼的疗效令人鼓舞，但也会产生耐药，在NTRK基因融合肿瘤中，获得性耐药涉及靶内或脱靶机制，脱靶耐药也可能与获得性BRAF-V600E突变、间质-上皮转化因子（MET）扩增和 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）突变有关[1]。
幸运的是，克服对酪氨酸激酶抑制剂的获得性耐药性的第2代TRK抑制剂已经在开发中，例如，已经纳入优先审评的安瑞替尼（VC004）胶囊，有望加快上市进度。
2024年5月29日美国临床肿瘤学会年会（ASCO）公布新一代TRK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)VC004在局部晚期/转移实体瘤患者的临床数据如下[8]：
数据截至2020年12月4日至2023年12月31日，共入组51例患者接受治疗，在50 mg BID（每日两次）时，根据RECIST v1.1，TKI初治患者（n=26）的选定RP2D（推荐剂量），已确认和包括未确认的客观缓解率（ORR）分别为65.4%和80.8%。有1例患者靶病灶消失。TKl经治的3例患者中，2例肿瘤缩小，其中1例达PR（39.6%）。
在基线，有8例患者脑转移，其中有2例患者的颅内病变分别缩小了48.4%和25%，有2例患者在治疗4个月后，非目标病变消失。中位反应持续时间（DoR）或无进展生存期尚未达到，但23.8%的TRK TKI初治患者维持反应≥12个月（DoR高达27.6个月）。
后续，威凯尔有报道VC004在局部晚期/转移实体瘤患者的临床数据如下[9]：
在既往未经TRK TKI治疗的患者中，RP2D剂量拓展组经确认的ORR为73.1%。
在既往TRK-TKIs经治出现进展的3例受试者中，有2例肿瘤缩小，其中1例达到PR（39.6%），绝大多数患者在使用VC004后，实现快速起效并得到长期生存获益，患者最长持续缓解时间已超36个月。
在6例基线伴有脑转移的受试者中，2例颅内病灶分别缩小了61.8%和25%，另有2名患者的非靶病灶在治疗4个月后消失。
在CDE官网显示[7]，评价VC004在局部晚期/转移性实体瘤患者中的安全性和有效性的单臂、开放、多中心的III期临床试验，正在招募NTRK基因融合的实体瘤患者入组，若有需要，可咨询医学部老师申请参加。
参与临床试验的患者，可以免费用试验新药，与试验相关的检查也是免费的。
目前有CAR-T、TIL等细胞疗法，PD-1/PD-L1等免疫治疗药物，小分子抑制剂、双抗、单抗、ADC等靶向药物的临床试验正在进行中。
正在招募肺癌、食管癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、肉瘤、恶性血液疾病、淋巴瘤等各种恶性肿瘤，想要了解或者参加临床试验项目，可以咨询我们医学部的老师。
参考文献：
2. 《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》.
3.湘医保小程序.
4.A. Drilon, L. Shen, C. van Tilburg,et al.668P - Efficacy and safety of larotrectinib in a pooled analysis of patients (Pts) with tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion cancer.[J].2023 ESMO.
5.S. Lu, F.G.M. De Braud, Y. Fan,et al.666P - Updated efficacy and safety data of entrectinib in patients (pts) with locally advanced/metastatic NTRK fusion-positive (fp) solid tumours .2023ESMO.
6.FDA grants accelerated approval to repotrectinib for adult and pediatric patients with NTRK gene fusion-positive solid tumors.
7.国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网.