恩曲替尼，非小细胞肺癌又一选择，是脑转移患者的首选
肺癌是最常见的癌症，也是全球癌症死亡的主要原因，2019年欧盟预计肺癌死亡人数约有18万，美国约有15万，占癌症死亡人数的四分之一。
近十年来，肺癌患者的治疗发生了巨大的变化。美国肺癌协会报道，美国的5年生存率从2009年的17.2%提高到2019年的21.7%。
而肿瘤靶向药物的驱动基因检测、免疫检查点抑制剂作为新发现的抗癌武器，为给非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗带来了巨大的变革。
肺癌靶向治疗的时代
发现EGFR基因突变可作为治疗NSCLC的潜在靶点，只是迈向靶向治疗时代的第一步。一些酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的分子靶向药物，已经开发用于EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3基因突变肿瘤的治疗。其他驱动肿瘤基因，如RET、MET、HER2，NRG1或KRAS也正在进行临床研究。与传统的细胞毒化疗相比，靶向治疗可能具有更高的反应率、更好的生活质量以及更长的生存期。
Trk A、Trk B和Trk C分别由NTRK1(1q21-q22)、NTRK2(9q22.1)和NTRK3(15q25)基因编码的跨膜激酶。总的来说，NTRK基因融合在 NSCLC中检测不到0.5%。鉴于其罕见性，采用新一代测序技术、通过免疫组化、荧光原位杂交或反转录酶聚合酶链式反应可以进行筛选驱动基因。
恩曲替尼(Entrectinib)和拉罗替尼(Larotrectinib)属于第一代TRK抑制剂。恩曲替尼的化学结构为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1 H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢吡喃-4-氨基)-苯甲酰胺(C31H34F2N6O2)，是一种新型的ROS1和NTRK抑制剂，已被FDA批准用于治疗ROS1阳性NSCLC和所有NTRK驱动的实体瘤。
恩曲替尼仅在携带基因融合的肿瘤中有效
下文回顾了恩曲替尼在转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的疗效和安全性。
恩曲替尼进行了两项I期试验，分别是ALKA-372-001和STARTRK-1。2012年至2016年期间共有119例患者入组，中位年龄为55岁(18-80岁)。研究中包括多种实体瘤(NSCLC60%、胃肠道癌15%、中枢神经系统癌4%及其他肿瘤)，大部分患者既往已经接受过治疗(25例患者使用了ROS1或ALK抑制剂)。其中有一半患者(60例)具有NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合。其他59例患者为NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因的点突变、扩增、拷贝数变异、插入/删除或无改变。通过RECIST评估，仅在携带基因融合且无既往TKI治疗史的患者中显现出疗效。
在25例可评估的NSCLC患者中，1例SQSTM1-NTRK1基因融合，13例ROS1基因融合，4例ALK基因融合。这18例患者中，有15例(83%)通过RECIST评估获得部分或完全应答。恩曲替尼也显示出颅内活性，与临床前数据一致，其中1例NTRK1融合的NSCLC患者达到颅内完全应答。
恩曲替尼治疗实体瘤总有效率77%，NSCLC为70%
II期STARTRK-2为篮子设计的临床试验，评估了恩曲替尼在携带NTRK1/2/3融合、ROS1融合或ALK重排的晚期肿瘤患者中的疗效和安全性。53例ROS1融合阳性NSCLC患者接受了恩曲替尼作为一线TKI治疗。根据盲态独立中心评审(BICR)，ORR为77%(95%CI 64-88)，完全应答(CR)为6%。mDOR为24.6个月(95% CI 11.4-34.8)。颅内ORR为55.0%(95%CI 32-77)，颅内中位DOR为12.9 个月(95%CI 5.6-不可估计)。
10例NTRK融合阳性NSCLC患者接受了恩曲替尼治疗。在该人群中，盲态独立中心评审结果 ORR为70.0%(95% CI 34.75-93.33)，CR为10.0%。6例CNS继发病变的患者中，有4例患者获得了颅内应答(2例完全应答，2例部分应答)。
恩曲替尼相对安全，最常见AEs为1-2级消化不良
恩曲替尼安全性良好。在355例患者中，AEs最多的为1-2级，41%的患者出现消化不良，其次为疲劳、头晕、恶心和腹泻(20-30%的患者)。只有1例患者出现4级AE(AST升高)，未发现5级AE。导致剂量减少或停止治疗分别为27%和4%。
不同Trk和ROS1抑制剂的安全性比较
| 药物 | 恩曲替尼 | 拉罗替尼 | 克唑替尼 |
研究 | ALKA， STARTRK-1， STARTRK-2， STARTRK-NG | NCT02122913 NAVIGATE | Profile 1014 |
人数 | 355 | 125 | 171 |
最常见1-2级TEAEs (≥10%) | 失眠症 41% 疲劳25% 头晕 25% 便秘 23% 腹泻 21% 恶心21% 感觉异常19% 肌酐增加15% 肌痛15% 体重增加14% 水肿 14% 呕吐 14% 关节痛 12% AST升高10% | 疲劳38% AST/ALT升高35% 头晕 30% 恶心29% 便秘 26% 咳嗽24% 呼吸困难 20% 呕吐 26% 腹泻 23% 水肿 19% 贫血 17% 肌痛16% 高热病 15% 体重增加16% 关节痛 14% 食欲不振 14% 味觉障碍 13% 失眠症10% 记忆障碍 10 % 感觉异常 10 % | 视力障碍 70% 腹泻 59% 恶心55% 水肿 48% 呕吐 44% 便秘 41% AST/ALT升高22% 疲劳26% 味觉障碍26 头晕 18% 中性粒细胞增多症 10% |
最常见大于3级TEAEs (≥10% | 体重增加 5% 贫血 5% 疲劳3% 腹泻 1% AST升高1 % 关节痛 1% 肌痛1% 肌酐增加1% 头晕 1 % | 贫血 13% 疲劳5% AST/ALT升高6% 体重增加7% 中性白细胞减少7% 食欲不佳4% 呼吸困难2% 高血压3% 恶心2% 发热2% 便秘 1% 头晕 1% 腹泻 1 % | AST/ALT升高 14% 中性白细胞减少11% 呼吸困难3% 疲劳3% QTc延长2% 贫血2% 便秘2% 腹泻2% 呕吐2% 恶心 1% 视力障碍1% 水肿1% |
导致剂量减少TEAEs | 27% | 15% | NA |
导致停药的TEAEs | 4% | 0 | 6% |
恩曲替尼可作为克唑替尼的替代治疗，是脑转移患者的首选
目前，克唑替尼是唯一被FDA和EMA批准作为一线治疗选择的ROS1抑制剂，具有大量的数据支持，包括长期的随访结果。而因其具有较高的颅内活性、相似的反应持续时间和可管理的药物毒性，可作为ROS1重排NSCLC患者的替代性一线治疗，拓宽了ROS1阳性肿瘤的治疗选择。此外，恩曲替尼作为靶向NTRK基因融合的药物，可用于治疗具有NTRK融合的NSCLC以及其他实体恶性肿瘤，丰富了实体瘤的治疗手段，
需要注意的是，对于克唑替尼耐药的患者，恩曲替尼无法作为其后续治疗，恩曲替尼可能更适合用于未经过TKI治疗过的患者。
克唑替尼通过血脑屏障的能力较低，恩曲替尼应该作为脑转移患者的首选药物。这样一来，脑转移患者就可以延迟或免于脑部放疗。而全脑放疗可能对患者认知功能造成伤害，影响患者的生存质量。
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参考文献
Sartore-Bianchi A, Pizzutilo EG, Marrapese G, Tosi F, Cerea G, Siena S. Entrectinib for the treatment of metastatic NSCLC: safety and efficacy [published online ahead of print, 2020 Mar 28]. Expert Rev Anticancer Ther. 2020;10.1080/14737140.2020.1747439.doi:10.1080/14737140.2020.1747439