ARX788是一种新型抗体偶联药物，由抗HER2单克隆抗体和毒素小分子AS269两部分组成，二者通过装配入抗体的非天然氨基酸产生定点偶联，之后能够在肿瘤细胞内释放出微管抑制剂pAF-AS269，抑制细胞有丝分裂，诱导细胞周期停滞、死亡。

该研究是一项单中心、开放、剂量递增的Ⅰ期临床研究，旨在评价ARX788单药治疗HER2阳性晚期乳腺癌的安全性、耐受性和药代动力学特征。

该研究自2017年启动，共入组既往抗HER2治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者共69例，这些患者82.6%接受过辅助/新辅助治疗，其中75.4%使用过蒽环类药物，72.5%使用过紫杉类药物，37.7%使用过曲妥珠单抗。在发生转移后，这些患者的平均治疗线数达到4线(2,14)，100%使用了曲妥珠单抗，也有7.2%患者使用过帕妥珠单抗。值得注意的是，8.7%患者使用过其他的抗HER-2的ADC。

研究设置了0.33~1.5mg/kgQ3W及0.88-1.3mg/kgQ4w共9个剂量组。截至数据截止时间，研究发现：

① ARX788安全性良好：69例患者中，没有发生药物限制性毒性(DLT)或与药物相关的死亡。大多数患者(97.1%)经历了至少一种与治疗相关的不良事件(TRAE)，常见(≥30%)TRAE包括天冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、角膜上皮病变、脱发、低钾血症、间质性肺病(ILD)/肺炎和醛固酮升高。虽有34.8%的受试者发生间质性肺炎，但仅2例严重程度为3级。

② ARX788疗效可观：在1.5 mg/kg Q3W(Ⅱ期推荐剂量)下，客观缓解率(ORR)为65.5%(95% CI，45.7~82.1)，疾病控制率(DCR)为100%(95% CI，81.2~100)，中位无进展生存期(PFS)为17.02个月(95% CI，10.09~未达到)。

疗效超预期：有望成为新可选药

ARX788得到大家关注已经很久了，这个药物在抗HER2的ADC药物中有点脱颖而出，或者说在整个研发赛道上正处于相对靠前的位置。这个药在HER-2阳性胃癌领域疗效显著，已经获得了FDA孤儿药资格。

ARX788与包括ADC在内的其他晚期乳腺癌治疗药物相比，有如下特点：

① 独特的药物结构设计：这款药物的抗HER2单克隆抗体和毒素小分子AS269之间的连接子比较特殊，属于非天然氨基酸(其他ADC多数是天然氨基酸)，毒素可以偶联定点，可以人工调控药物抗体比(DAR)值达到固定比例2，因此相对于其他ADC，脱落至血浆中的AS269较少(释放到血液中的小分子仅占1.1%)，系统性毒性相对可控。

② 疗效超预期：在I期研究中，ORR达到65.5%，疾病控制率100%，尤其PFS可以达到17个月之久，与目前我国已上市的抗HER-2的ADC相比，具有显著优势。

③ 安全性总体可控：相比于其他ADC，目前未观察到该药物出现较严重的血液学、胃肠道等系统性毒性，而对于抗HER2治疗药物常见的间质性肺病，复旦大学附属肿瘤医院也专门设立了一系列针对间质性肺病的管理流程，对可疑患者进行严密监测，及时调整药物剂量，总体并未发生4级毒性或死亡。

④ 未观察到与其他ADC明显的交叉耐药：亚组分析中可以看到，5例使用过抗HER2 ADC的患者中有4例(80%)得到了客观缓解，也证实某种ADC进展后换用另一种ADC可能仍是有效的，因为不同ADC之间的载体和连接子有所不同，技术平台也不一样。这为我们国内的临床治疗和新药研发也提供了更多的思路。

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