9 月 2 日，美国 FDA 宣布批准阿斯利康的 PD-L1 单抗「度伐利尤单抗」新适应症，联合化疗一线治疗胆道癌。

度伐利尤单抗是近 10 年来首个在一线胆道癌全球 III 期临床中取得 OS 突破的免疫疗法。本次批准有望撼动胆道癌一线标准化疗的地位，为相应患者带来更好的生存获益。

免疫疗法纷纷折戟，胆道癌终获突破

胆道肿瘤(BTC)是起源于胆囊及胆管的恶性肿瘤的总称，其发病率约占所有消化系统肿瘤的 3%。其分型包括胆囊癌(GBC)、肝内胆管癌(ICC)和肝外胆管癌(ECC)，ECC 根据解剖位置又分为肝门部胆管癌(PCC)和远端胆管癌 (DCC)。

目前，BTC 全球发病率呈现上升趋势，以亚洲国家最为常见。其中，以 GBC 最为常见，全球发病率位居消化道肿瘤第 6 位;近年来我国 ICC 发病率也在逐年升高。

由于 BTC 起病隐匿，侵袭性强且对常规放化疗不敏感，因此 BTC 的预后极差，5 年生存率仅 5%-15%。长期以来，晚期 BTC 的一线标准治疗都是以吉西他滨联合顺铂(GC)化疗方案为主，然而其临床疗效并不尽如人意。

此前，FDA 仅批准了 3 款胆道癌靶向药，而未有免疫疗法获批。这三款胆道癌治疗药物都在 2020 年及 2021 年才刚刚获批，其中两款为 FGFR 抑制剂，信达/Incyte 的佩米替尼(Pemigatinib)和联拓/BrigeBio 的 Infigratinib;一款为 IDH1 抑制剂艾伏尼布，由 Agios Pharmaceuticals 开发，基石药业引进。目前佩米替尼和艾伏尼布已经在国内获批上市。

免疫疗法在胆道癌进展不算顺利，甚至可以说坎坷，2021 年默克的 PD-L1/TGFβ 双特异性融合蛋白 M7824 在这一适应症上惨遭一线二线二连败。

而据 Insight 数据库显示，除度伐利尤单抗外，全球另有 5 款抗体药针对胆道癌在开展 III 期临床，国内企业冲在最前线，包括正大天晴的 TQB2450 、康宁杰瑞/思路迪的恩沃利单抗和君实的特瑞普利单抗 。

这三者在疗法类型则各有区别：TQB2450 联合安罗替尼二线治疗胆管癌、恩沃利单抗联合化疗一线治疗胆道癌、特瑞普利单抗则联合仑伐替尼和化疗用于胆管癌新辅助治疗。

作为首个在一线胆道癌全球 III 期临床中取得积极结果的免疫疗法，Imfinzi 此前也凭借这项适应症获得 FDA 孤儿药资格认定。本次批准之后，胆道癌患者终于迎来了新的一线治疗方案。

Imfinzi：延长患者 OS 降低疾病进展或死亡的风险 25%

TOPAZ-1 是一种随机、双盲、安慰剂对照全球多中心 III 期临床试验，评估 Imfinzi 联合化疗(吉西他滨+顺铂)相较于安慰剂联合化疗一线治疗不可切除的晚期或转移性 BTC 患者的疗效和安全性。该试验在全球纳入 685 名患者，主要终点为总生存期(OS)，关键次要终点包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)以及安全性。

在预先确定的中期分析中，与单独化疗相比，接受 Imfinzi 联合疗法的患者死亡风险降低了 20%(基于 0.80 的风险比 [HR];95% 置信区间 [CI]，0.66-0.97;双侧 p=0.021)。中位 OS 为 12.8 个月，而化疗为 11.5 个月。25% 的患者在两年内仍存活，而接受化疗的患者为 10%。

结果还显示， Imfinzi 联合化疗可使疾病进展或死亡的风险降低 25%(HR，0.75;95% CI，0.64-0.89;双侧 p=0.001)。联合治疗的中位 PFS 为 7.2 个月，而化疗为 5.7 个月。接受 Imfinzi 联合化疗的患者的客观缓解率 (ORR) 为 26.7%，而单独接受化疗的患者的 ORR 为 18.7%。

安全性方面，Imfinzi 联合化疗耐受性良好，与对照组相比具有相似的安全性，并且与单独化疗相比，不会增加因不良事件导致的停药率。

5 月 4 日，阿斯利康宣布 PD-L1 单抗 Imfinzi(度伐利尤单抗)联合化疗一线治疗胆道癌的新适应症上市申请(sBLA)获 FDA 受理，并授予优先审评。仅隔 4 个月，这项新适应症就通过 FDA 肿瘤学卓越中心的 Orbis 项目获得批准。FDA 新闻稿中表示，这项审评中也与澳大利亚，加拿大，新加坡和瑞士的监管机构进行了合作。

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