尽管MET 14外显子跳跃突变早在20年前就已被发现，但直到2014年7月，美国癌症基因研究组(The cancerGenome Atlas，TcGA)通过对230例肺腺癌的mRNA和DNA高通量测序结果进行序列比对分析，发现约4%的肺腺癌存在MET 14外显子跳跃突变，才使研究者开始关注这一基因靶点[2]。
MET14号外显子跳跃突变在相对老年人群中更常见，并且与其他肺癌驱动突变相互排斥。MET14号外显子跳跃突变可能会发生在肺癌的不同主要组织学亚型中，例如腺鳞癌、肺肉瘤样癌(PSC)、腺癌和鳞状细胞癌。PSC是NSCLC患者群体中有一类独特的亚型，PSC患者的MET14号外显子跳跃突变率更高。据报道，PSC患者中MET14号外显子跳跃突变的发生率可高达31.8%[3]。
MET14号外显子跳跃突变患者的死亡风险较高。以往此类患者以化疗和免疫治疗为主，但疗效并不理想。目前，作用于MET14号外显子跳跃突变的靶向药物主要有单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。目前全球已获批的MET-TKI 包括capmatinib、tepotinib以及赛沃替尼，其中仅赛沃替尼在国内可及。
MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者该如何治疗?
MET-TKI在MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者中取得了良好的抗肿瘤效果。上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头的一项II期临床研究，为国人使用MET-TKI提供了宝贵的经验[4]。
该研究共纳入70例局部晚期或转移性MET14号外显子跳跃突变阳性，所有纳入研究的患者均接受口服赛沃替尼治疗，治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究者针对患者既往是否接受全身治疗、NSCLC的亚型(PSC或其他NSCLC)和中枢神经系统(CNS)转移情况进行了亚组分析。
研究结果显示，在所有使用赛沃替尼治疗的受试者中，疾病控制率(DCR)达到了82.9%，客观缓解率(ORR)为42.9%，中位无进展生存期(PFS)为6.8个月。且PFS在各亚组中都具有临床意义。在PSC人群中，ORR为40%，中位缓解持续时间为17.9个月，中位PFS为5.5个月。
在今年(2022年)的欧洲肺癌大会(ELCC)会议上，该研究成功入选2022 ELCC口头报告，首次公布了最终总生存期(OS)结果[5]。研究显示，赛沃替尼使MET14号外显子跳跃突变总人群的中位总生存期(mOS)达到了12.5个月。
初治亚组的mPFS为6.9个月，mOS为10.9个月。与经治亚组相比，初治亚组中患者的中位年龄更高(67.7岁vs 74.5岁)，≥75岁的患者比例更高(10% vs 43%)，PSC的患者比例也更高(29% vs 46%)，而这些患者的预后往往更差。
经治亚组的mPFS为6.9个月，mOS为19.4个月;并且在经治人群的ORR为目前最高，达52.6%。该研究证实了赛沃替尼治疗在经治人群中的长期生存获益，使后线治疗也有了保障。
脑转移方面，脑转移亚组的mPFS为7.0个月，mOS为17.7个月;并且赛沃替尼拥有良好的脑转移人群肿瘤应答：ORR为64.3%，DCR为100%。无脑转移亚组的mPFS为6.2个月，mOS为10.9个月。在无脑转移亚组中，PSC患者的比例为42%，是脑转移亚组(13%)的3倍多。而且无脑转移亚组身体状况不佳的患者比例也更高。这可能是该亚组人群mOS相对较短的原因。
在PSC和其他NSCLC的患者亚组中，mOS 分别为10.6 个月(95%CI 4.57-13.96)和17.3 个月(95%CI 10.61-23.62)，且安全性良好。这些结果体现了赛沃替尼良好的有效性及安全性。
基于此，中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南(2021)[6]推荐IV期MET 14号外显子跳跃突变NSCLC的后线治疗使用赛沃替尼(3类 II级推荐)(一线未用靶向治疗)。
此外，VISION研究[7, 8]表明，在纳入疗效分析的99名患者中，MET抑制剂Tepotinib 可带来46%的客观缓解率(95%CI 36%-57%)，疗效持续时间约1年(中位时间 11.1个月)。提示了Tepotinib对MET 14外显子跳跃突变NSCLC的有效性。
GEOMETRY mono-1研究[9, 10]结果表明，在纳入分析的128名患者中，MET抑制剂Capmatinib可给既往接受过一线或二线治疗的患者带来41%(95%CI 29%-53%)的ORR，而既往仅接受过一线治疗和初治的患者ORR分别为48%(95%CI 30%-67%)和68% (95%CI 48%-84%)。后续披露的研究结果显示，既往接受过一线或二线治疗的患者(n=100)独立审查ORR为44.0%(95% CI 34.1%-54.3%)，而初治的患者(n=60)ORR则为66.7% (95%CI 53.3%-78.3%)，体现了Capmatinib对MET 14外显子跳跃突变的NSCLC良好的疗效。
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