2022年度美国癌症研究学会学术年会大会(2022 AACR)于当地时间4月8-13日举行，带来国际肿瘤学领域治疗的最新前沿进展。上海海和药物研究开发股份有限公司具有全球自主知识产权的口服强效、高选择性的小分子MET抑制剂谷美替尼(SCC244)全球关键II期GLORY研究结果亮相本次AACR大会，并由本研究的全球主要研究者——上海市胸科医院陆舜教授进行口头报告。

研究表明，在治疗携带MET14外显子(METex14)跳跃突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，总体人群客观缓解率(ORR)为60.9%，初治人群ORR更是高达66.7%;中位缓解持续时间(DoR)为8.2个月，并且对脑转移患者有效。医学界肿瘤频道对此进行了深度报道，并诚邀陆舜教授解读研究背后价值。

肺癌罕靶治疗进展不断，任何一个“小群体”都值得被看见

在我国，肺癌发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位。世界卫生组织(WHO)Globocan数据库显示，2020年，中国有超过81万人新发肺癌患者，超过71万人死于肺癌[1]。靶向治疗开启了肺癌精准治疗的新时代，为存在驱动基因突变的患者带来了更好的治疗手段。特别是随着基因检测技术的发展，除了EGFR、ALK等经典靶点外，MET、EGFR20号外显子插入突变(EGFR exon20ins)、KRAS等少见或罕见靶点研究也逐渐引起重视，尤其是MET靶点的研究不断取得突破，为患者带来长期生存的希望。

MET通路的异常激活可引起肿瘤的发生发展，主要形式包括METex14跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达、MET激酶域突变和MET融合等。作为原发驱动基因，METex14跳跃突变在总体患者中的发生率约为2%-3%，其中肺肉瘤样癌(PSC)中的发生率较高，为20%-31.8%;MET融合在总体患者中的发生率为0.5%;MET过表达的发生率为25%-75%。此外，MET扩增作为原发驱动基因，在初治患者中的发生率为1%-5%;作为继发驱动基因，在一/二代EGFR-TKI耐药后的发生率为5%-22%，在三代EGFR-TKI耐药后的发生率为15%-30%[2]。

陆舜教授介绍道：“针对MET靶点系列的研究距今为止差不多有38年的历史，但第一代、第二代MET酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，在包括胃癌、肝癌、肺癌等多个癌种中的尝试和探索并不十分顺利。直到2015年，我们团队首次在发现了MET-TKI在METex14跳跃突变的患者中展现出显著的疗效，随后我们团队也一直致力于METex14跳跃突变对应新药的研发。”

针对METex14跳跃突变的相关研究进行得如火如荼，但要真正落地实践，仍存在一定“距离”和挑战。“我们面对的第一个挑战是诊断，前面已经提到MET有不同基因改变形式，因此应该如何从中筛选出METex14跳跃突变的获益人群是临床医生首要解决的问题。目前基因检测主要有两种方式——聚合酶链式反应(PCR)和二代测序(NGS)。第二个挑战就是如何为这部分患者选择合适的药物从而提高疗效。以往此类患者的治疗手段有限，疗效欠佳[3]，不管是化疗还是免疫治疗也未能提高此类患者的疗效[4-5]。目前中国获批治疗METex14跳跃突变NSCLC的药物仅有一款，也是由我担任主要研究者，总的来说可及性和选择都较为有限。”陆舜教授谈道。

疗效与安全性兼具，谷美替尼带来全新希望

从全球关键II期GLORY研究入组患者的基线肿瘤史来看，87.7%为IV期局部晚期或转移性NSCLC，意味着入组患者疾病分期都较晚，病情较重，从病理类型上来看，74%为腺癌，10例患者(13.7%)在基线即存在脑转移。

疗效结果显示：66.7%的初治患者疾病得到缓解，51.9%的经治患者疾病得到缓解，总体来看60.9%的患者疾病得到缓解;88.1%的初治患者疾病得到控制，74.1%的经治患者疾病得到控制，总体来看82.6%的患者疾病得到控制，无论是初治还是经治人群均高度有效。

同时谷美替尼展示了持久的肿瘤缓解：中位DoR为8.2个月，42例肿瘤缓解中30例(71%)缓解仍持续，预计谷美替尼的DoR有较大的上升空间。

脑转移是肺癌最为常见的转移部位，同时也是影响肺癌患者生存时间与生存质量重要的因素之一。发生脑转移的肺癌患者，平均生存时间仅为1-2个月，治疗也更为棘手[6]。如何高效、安全遏制肺癌脑转移患者的肿瘤进展，成为肺癌诊疗领域亟待突破的困境。而谷美替尼在脑转移患者中展现出的良好疗效，发挥出了其强大的入脑能力，突破了“肺癌脑转移难治”这一瓶颈，为更多基线即存在脑转移的NSCLC患者带来了希望——10例脑转移受试者中8例达到部分缓解(PR，由BIRC评估);同时脑转移灶在研究者评估中被选为靶病灶的5例患者也达到了颅内肿瘤缓解。

陆舜教授表示：“全球关键II期GLORY研究极为可观的ORR、DCR证实了谷美替尼能够为METex14跳跃突变NSCLC患者带来快速且深度的缓解，有望进一步转化为长期获益。而长期疗效DoR更是展现出谷美替尼能为患者带来长远缓解的硬实力。”

从安全性数据上来看，常见治疗相关不良事件(TRAE，≥10%)中3级或3级以上AE发生率较低，尤其是肝肾毒性，总体安全性特征良好，意味着能为患者带来疗效和安全性的双重获益。

目前MET14外显子跳突的临床试验正在开展：

【肺癌】c-MET抑制剂治疗MET14外显子跳突的临床试验

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