第二代TRK抑制剂，或可解决恩曲替尼或拉罗替尼耐药的问题
尽管应用第一代TRK抑制剂使很多TRK融合阳性肿瘤患者获得了缓解，疾病得到了控制，但是一些患者最终会产生耐药，其耐药机制包括靶点耐药(on-target)和非靶点耐药(off-target)。
靶点耐药
TRK基因突变的肿瘤患者会对第一代TRK抑制剂产生耐药，如恩曲替尼、拉罗替尼。这些突变与ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂治疗ALK/ROS1融合阳性肺癌的耐药突变相似。
其耐药机制主要为TRK激酶域的突变。这些突变通过干扰抑制剂的结合、改变激酶域构象或改变ATP结合亲和力，从而导致对TRK抑制剂的耐药。
这些突变导致这三个主要区域氨基酸被置换：solvent front(溶剂前沿突变), gatekeeper residue (门控位点突变)和 xDFG 结构序列。
非靶点耐药
与ALK和ROS1融合阳性肺癌相似，TRK融合阳性肺癌可以发展出对酪氨酸激酶抑制剂治疗的非靶点耐药。其机制为主要包括旁路或下游通路信号激活。在TRK抑制剂耐药患者的肿瘤和/或血浆样本中存在KRAS突变、MET扩增、BRAF V600E突变、IGF1R的激活，这些突变可能与耐药的产生有关。
下一代TRK抑制剂
第二代TRK抑制剂的开发是为了解决第一代耐药性问题。目前正在开发的两种主要药物为selitrectinib和repotrectinib。拉罗替尼和selitrectinib对于野生型TRK抑制活性相似，但是对于TRK激酶域突变，selitrectinib的IC50远低于拉罗替尼。
| 靶点 | 拉罗替尼 IC50(nmol/L) | selitrectinib IC50(nmol/L) |
| TRKA野生型 | 0.9 | 0.6 |
| TRKA G595R突变 | 69.0 | 2.0 |
| TRKA G667C突变 | 45.5 | 9.8 |
| TRKA野生型 | 2.8 | <2.5 |
| TRKA G595R突变 | 48.0 | 2.3 |
| TRKA G667C突变 | 4.5 | <2.5 |
selitrectinib和repotrectinib对于RTK激酶区突变均具有良好的活性：
• 对于溶剂前沿突变，IC50s分别为2.0-2.3 nM和2.7-4.5 nM;
• 对于门控突变，IC50s分别为2.0-2.3 nM和<0.2nM;
• 对于xDFG置换，IC50s分别为2.0-2.3nM和9.2nM。
Selitrectinib对含有TRK融合蛋白的细胞系也具有选择性细胞毒性
Selitrectinib和retotrectinib临床试验进展
Selitrectinib和retotrectinib目前正在进行I/II期临床试验 (NCT03215511和 NCT03093116)。
Selitrectinib和retotrectinib初步结果显示可克服第一代耐药
在2019年美国癌症研究协会(AACR)年会上，报告了Selitrectinib最新临床试验结果。截至2018年12月03日，共有31名(7例儿童，24例成人)肿瘤患者，包括肉瘤、胃肠道间质瘤、胰腺癌、乳腺癌等11种类型的肿瘤患者，接受了Selitrectinib进行治疗。Selitrectinib治疗具有TRK激酶域突变患者的ORR为45%，治疗期间出现的不良事件(TEAE)为头晕、食欲不振、恶心、呕吐、贫血、肌痛、腹痛、疲劳和淋巴细胞减少症。
队列 | 溶剂前沿突变 | 完全缓解/部分缓解,n | 疾病稳定,n | 疾病进展,n | 不可评价,n | 客观缓解率,n |
TRK激酶域突变 | 20 | 9 | 6 | 3 | 2 | 45% (9/20) |
溶剂前沿突变 | 14 | 7 | 4 | 3 | 2 | 50% (7/14) |
门控突变 | 4 | 1 | 1 | 1 | 1 | 25% (1/4) |
xDFG突变 | 2 | 1 | 1 | 0 | 0 | 50% (1/2) |
旁路 | 3 | 0 | 0 | 2 | 1 | 0% (0/3) |
未知 | 6 | 1 | 3 | 1 | 1 | 17% (1/6) |
总体 | 29 | 10 | 9 | 6 | 4 | 34% (10/29) |
同样，第一代TRK抑制剂的激酶域介导的获得性耐药发展后，Repotrectinib被证明可以重新对肿瘤疾病进行控制。
一名TRK融合阳性的的乳腺类似物分泌性癌患者，其对恩曲替尼发生耐药，经Repotrectinib治疗后获得部分缓解。一名TRK融合阳性胆管癌患者，其对拉罗替尼发生耐药，经Repotrectinib治疗后获得了缓解。
总之，第一代TRK耐药的机制可能是通过TRK激酶域突变的发展而来，而第二代TRK抑制剂可以克服这种突变。因此，对于第一代TRK抑制剂耐药的肿瘤患者未来可以考虑应用第二代TRK抑制剂。
参考来源
1. Drilon A. TRK inhibitors in TRK fusion-positive cancers. Ann Oncol. 2019;30(Suppl_8):viii23–viii30. doi:10.1093/annonc/mdz282
2. https://oncologypro.esmo.org/oncology-in-practice/anti-cancer-agents-and-biological-therapy/targeting-ntrk-gene-fusions/overview-of-cancers-with-ntrk-gene-fusion/trk-inhibitors/bay-2731954-loxo-195/mechanism-of-action
3. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03215511
4. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03093116
5. https://cancerres.aacrjournals.org/content/79/13_Supplement/CT127